Tallinnas on raske leida mõnd teist piirkonda, mis on sedavõrd tiheda asustusajalooga kui seda on Tõnismägi. Linnaosa arengut mõjutas tema lähedus vanalinnale ja tolle aja tähtsamatele maanteedele ning piirkonna looduslik eripära. Samuti mõjutasid administratiivsed iseärasused, s.o asjaolu, et Tõnismäe oli kuni 1880. aastate lõpuni Toompea eeslinna kõige tihedama asustusega ala.
Iga sajand on jätnud Tõnismäele oma kultuuriladestuse. Muidugi ei ole varasema aja muutused võrreldavad viimase sajandi jooksul toimunuga, kuid neid on võimalik vaadelda tänu rohkele ja mitmekesisele allikmaterjalile.
Mis puutub Tõnismäe kõrgendikku, siis oli see sajandeid tagasi kõrgem ja järsemate nõlvadega. Seda ümbritsesid liigniisked alad, kuhu ulatusid lääne- ja tõenäoliselt ka lõuna poolt Mustjõe oja lisaharud.
Tõnismäe kõrgendikku läbis algul Harju ja hiljem Karja väravast alguse saanud maantee Lääne-Harjumaale ning sealt edasi Haapsallu. Kõrgendikust ida poolt suundus vana maantee Tallinnast lõuna poole ning sealt edasi Pärnu suunas.
Osa uurijaid on Tõnismäe mullastiku järgi oletanud, et seal võis asustus olla juba 12. või 13. sajandil. Ka kultusekivi paiknemine Toomkuninga 20a hoovis lubab oletada, et läheduses võis olla asustus. Tõenäoliselt oli kultusekive rohkemgi, kuid neid võidi näiteks kindlustustööde käigus hävitada.
Antoniuse kabel
Esimesed kirjalikud andmed Tõnismäe kohta pärinevad 1348. aastast, kui Tallinna raad andis ordule osa oma sarasest. Nende maade hulka kuulus ka tänapäeva Tõnismäe territoorium.
Vanemates allikates on Tõnismäge kõige sagedamini nimetatud Antoniuse mäeks
(S. Antonius Berg, Antony Berge, Antonisberg). Ka eestipärast kohanime Tõnismägi kohtame väga vanades allikates (Tonnies Berg, Tönnesberg, Tönnis Berget).
Tõnismäe nimi tulenes pühak Antoniuse auks püstitatud kabelist. Selgituseks tuleb öelda, et Püha Antonius nagu muinasaegne eestlaste koduhaldjas Tõnn (Tõnis, Tennus, Tinnus) oli koduloomade kaitsja. Liivimaal oli Antoniuse kabeleid rohkesti ja nende arvu püüti 1428. aastal isegi piirata.
Millal Antoniuse kabel Tõnismäele rajati, pole täpselt teada. Ajaloolase Hugo Peetsi arvates oli see olemas hiljemalt 14. sajandil. Kabeli asukohta seostas ta endise haridusministeeriumi ja veetorni vahelise alaga.
Kirjalikud allikad Antoniuse kabelist pärinevad 1458. aastast. 1514. aastal hakati Toompea lossi komtuuri korraldusel kabeli juures olevat kalmistut kivimüüriga piirama.
Kuna Tallinn ja Toompea olid erinevad linnad, siis linnaraad nägi müüris potentsiaalset ohtu linna kaitsele ning nõudis selle lammutamist. Tallinna raad väitis muu hulgas, et Antoniuse kabel olevat rajatud linna loal ning ordul pole selles osas sõnaõigust.
Sellest võib järeldada, et kabel rajati enne 1348. aastat, sest tollal läks Tõnismäe ala linna alluvusest Toompea alla. Mitte kaugel Tõnismäest, praeguse Roosikrantsi tänava alguses asus Barbara kabel, mida allikates sageli Barbara kirikuks nimetati.
Lahingud Liivi sõja ajal
Tõnismäe piirkonnast kujunes Liivi sõja ajal korduvate lahingute tallermaa. Esimest korda jõudsid Vene väed Tallinna alla 1570. aasta augustis. Linna piiras 30 000-meheline sõjavägi seitse kuud. Balthasar Russowi andmeil korraldasid linna kaitsjad korduvaid äkkrünnakuid piirajate vastu. Palju kokkupõrkeid toimus Tõnismäe piirkonnas.
Teist korda tulid Vene väed Tallinna alla 1577. aasta jaanuaris. Seekord oli linnapiirajaid 50 000. Tallinna kaitsjate arv oli alla 6000. Ka seekord toimusid tõsised kokkupõrked just Tõnismäe piirkonnas.
Juba 26. jaanuari õhtul ehitasid Vene streletsid Tõnismäele esimese kantsi ning alustasid sealt linna tulistamist. Suurimaks takistuseks venelastele oli Kiek in de Köki suurtükitorn, mida üritati kõigepealt purustada.
30. jaanuaril õnnestuski piirajatel 90 kilogrammi kaaluvate kivikuulidega purustada osa suurtükitornist. Kuna tornist tulistati vastu, üritati kaevata Kiek in de Köki alla maa-alune käik, et torn õhku lasta.
Käigu kaevamine ebaõnnestus, sest maa oli raudkive täis ja käikudesse valgus vesi. Tõenäoliselt kaotasid venelased palju mehi ja 11. märtsil lahkusid nad Tõnismäelt Ülemiste järve juurde laagrisse. Kaks päeva hiljem süüdati laagrid ja lahkuti Tallinna alt.
Rootsi aeg ja Kaarli kirik
Liivi sõja järel kasvas Tõnismäe rahvastik jõudsalt. Andreas Stöfeldti 1694. aasta linnaplaanilt näeme praeguse Tõnismäe kohal tihedat tänavavõrku. Linnaosa peatänavaks oli praegune Tõnismäe tänav.
Rootsi aja kohta on säilinud suur hulk allikaid, millest saab üksikasjalikke andmeid ka üksikute majade kohta. Tähtsaimaks hooneks oli endise haridusministeeriumi lähedal asunud Kaarli kirik.
1637. aastal hakati Toompea lossisaalis pidama jumalateenistusi ka eesti ja soome keeles. Nendele kogudustele ehitati Karl XI ajal Hariduse ja Tõnismäe tänava vahele 1670. aastal uus puust kirik, mida Rootsi kuninga auks nimetati Kaarli kirikuks.
Vana Kaarli kirik koos ümberkaudsete majadega põletati 1710. aastal Tallinna piiramise ajal. Sellest vanast kirikust on praegu alles veel vana kell ja osa välisuksest, mis paikneb praegu Roopa 4 mahajäetud maja ees.
Suure osa Tõnismäe elanikest moodustasid erusõjaväelased ning palju oli ka käsitöölisi. Neid tõmbas Toompeale ja selle eeslinna Tallinnast soodsamad tingimused. Võib arvata, et paljud käsitöölised asusid Tõnismäele pärast Oleviste gildi likvideerimist 1698. aastat.
Rootsi ajal rajati intensiivselt muldkindlustusi ja võime tegi murelikuks Tõnismäe kõrgendik muldkindlustuste lähistel. Seetõttu korraldati mitmel korral Tõnismäe mahakaevamisi.
Tallinna ajaloo uurija Aleksander Kivi andmeil korraldati esimene mahakaevamine 1687. aastal. Rootsi valitsuse korraldusel olid talupojad Harju-, Viru- ja Läänemaalt kohustatud tööle tulema oma toiduga. Tõnismäe mahakaevamised jätkusid ka pärast Põhjasõda. Viimati toimus see 1744. aastal.
Tõnismäe piirkonda rajati suvemõisaid juba Rootsi ajal. Veetorni tänava piirkonnas paiknes Friedheimi suvemõis. Kunagise arhitekti Karl Tarvase mälestuste järgi oli 1890. aastatel hästi hooldatud suvemõis ümbritsetud valgeks värvitud piirdeaiaga. Värava kohal oli silt «Friedheim».
Omaaegse suvemõisa territooriumist eraldatud maa-alal asus enne sõda Saksa saatkonnahoone, mis hävis. 1998. aastal ehitati samasse kohta arhitektide Vilen Künnapu ja Ain Padriku projekti järgi uus Saksa saatkonnahoone.
Pärast Kaarli kiriku mahapõletamist 1710. aastal tegutses Kaarli kogudus erinevates kirikutes, sealjuures 1724. aastast Püha Vaimu kirikus. Kuna kitsad ruumid suure koguduse jaoks takistasid koguduse tegevust, hakati 1851. aastast ülemaaliselt raha koguma uue kiriku jaoks.
28. oktoobril 1862 pandi nurgakivi Kaarli kirikule. On tähelepanuväärne, et sama aasta 8. oktoobril pandi nurgakivi ka teise eesti koguduse kirikule, s.o. Jaani kirikule.
Uus Kaarli kirik
Jaani kirik valmis viie aasta pärast. Kaarli kiriku ehitustööd kujunesid pikemaks ning ooteajaks püstitati 2. juunil 1863 kolmnurksele platsile Rahvusraamatukogu ees ajutine Kaarli kirik.
Arhitekt Otto Pius Hippiuse projekti järgi ehitatud kirik pühitseti 1870. aastal. Ehitustööd jätkusid ka pärast 1500 istekohaga kiriku valmimist, näiteks tornid valmisid alles 1882. aastal. Kohe pärast uue kiriku pühitsemist lammutati ajutine puukirik.
Tõnismäe piirkonnas on läbi aegade asunud mitmeid ministeeriume, saatkondi, meditsiiniasutusi ja koole.
Tõnismäe piirkonna kohta on säilinud ka mitmeid kohanimesid, näiteks veetorni kohal asunud tuuleveski tõttu on Tõnismäge nimetatud ka Veskimäeks.
Tõnismägi on kandnud ka Riia mäe nime, mis tulenes Toompea vallivärava venekeelsest nimest Riskaja Vorota. Tõnismäe madalamat osa on varem kutsutud Käomäeks ning ka Väikeseks Tõnismäeks.